Dikenal di Industri Film Berkat A Fistful of Dollars

Morricone mulai dikenal dalam industri film lewat kolaborasinya dengan sutradara Italia, Sergio Leone lewat film A Fistful of Dollars (1964).
Keduanya kabarnya sudah saling mengenal sejak sekolah. Beberapa karya kolaborasi mereka lainnya diantaranya The Good, the Bad and the Ugly (1966), dan Once Upon a Time in America (1984).
Berkarir di Hollywood

Tidak hanya sukses di Italia, Morricone juga berkolaborasi dengan sutradara Hollywood seperti John Carpanter untuk film The Thins (1982). Kemudian, ia juga bekerjasama dengan Brian De Palma lewat film The Untouchables. Meskipun mampu menembus Hollywood ia tetap setia untuk berkarya di Italia.