Lewis bukanlah komedian biasa. Dia meraih sukses dari semua lini, mulai dari TV, film layar lebar, night club, panggung Broadway, hingga universitas. Popularitas pertama didapatnya ketika Lewis berkolaborasi dengan Dean Martin melakukan komedi musikal.
Merintis popularitas dari komedi dan musik bersama Martin, Lewis kemudian bersolo karier di pertengahan tahun 9150-an. Meski tak lagi punya partner, Dewi Fortuna nyatanya tak meninggalkan Lewis.
Memasuki awal 1960-an, Lewis menjadi perbincangan panas di dunia perfilman setelah ia sukses di The Bellboy, The Nutty Professor, dan The Patsy. Sepanjang kariernya di dunia film, Lewis melakukan berbagai gebrakan termasuk menjadi pioneer untuk penggunaan videotape dan closed-circuit monitor atau yang kini dikenal dengan sebutan video assist.
Kemampuan akting Lewis di dunia film tak hanya diakui di Amerika. Prancis bahkan mengakui bakatnya dan memberi Lewis Legion of Honor, sebuah penghargaan tertinggi di Negeri Napoleon itu.
Sukses membangun karier sebagai komedian dan aktor layar lebar, Lewis tak lupa pada sesama. Di tahun 1956, Lewis diketahui membantu mengumpulkan dana untuk membantu pasien penderita penyakit distrofi otot. Lewis mengumpulkan dana dengan membuat sebuah program TV bernama The Jerry Lewis MDA Telethon.